Nier: Automata speelt zich af in de verre toekomst, duizenden jaren na de gebeurtenissen van de originele Nier uit 2010. Hordes machines strijken neer op aarde en de mensheid vlucht naar de maan. Vanuit daar ontwikkelen ze een ruimtestation en gevechts-androids die namens hen op aarde neerstrijken om de planeet terug te veroveren. Het is alweer de 14e oorlog tegen de machines als de hoofdpersonages, androids 2B en 9S, in het jaar 11944 landen op de moederplaneet van hun scheppers.